Adrenoleukodystrofi (ALD) -Lorenzo's oliesygdom
Indholdsfortegnelse:
- Arvsmønstre
- Årsager
- Symptomer
- Males ALD-fenotyper
- Kvinde ALD symptomer
- Diagnose
- ALD Screening
- Behandling
- Stamcelletransplantation
- Hormonudskiftningsterapi
- Lorenzo's Oil
Conférence - A FISHER - Le modèle des déficits immunitaires héréditaires des gènes... (September 2024)
Adrenoleukodystrofi (ALD) er en arvelig degenerativ lidelse, hvor membranen omkring nerveceller, kaldet myelin, begynder at bryde ned. Som sygdommen skrider frem, kan ALD forårsage en række neurologiske symptomer, herunder hyperaktivitet, anfald, tab af motoriske evner, tale- og høringsproblemer, blindhed og til sidst ikke-responsiv demens.Bragt til verdens opmærksomhed via 1992-filmen "Lorenzo's Oil", kaldes ALD også undertiden Lorenzo's Oliesygdom.
ALD er en yderst sjælden genetisk lidelse, der påvirker en ud af hver 21.000 mandlige fødsler og en i hver 16.000 kvindelige fødsler. Det kan endeligt diagnosticeres med en genetisk test, der er i stand til at opdage en mutation, der er kendt som ABCD1. Den samme test kan bruges til prænatal, nyfødt og prækonception screening.
Selvom symptomernes indtræden kan variere fra tidlig barndom til senere voksne år, er de yngste drenge hårdest ramt med døden, der typisk forekommer overalt fra 1 til 10 år efter det første udseende af symptomer.
Arvsmønstre
Symptomerne på ALD kan variere efter køn og livsstil, når de først vises. ALD er en X-forbundet recessiv lidelse, hvilket betyder, at den genetiske mutation er placeret på X-kromosomet, en af to, der bestemmer en persons køn. Kvinder har to X-kromosomer (XX), og mænd har et X og et Y-kromosom (XY).
Generelt er mænd mest ramt af en X-forbundet recessiv lidelse, mens kvinder generelt er bærere af mutationen. Der er flere grunde til dette:
- Hvis et par har en dreng, vil moderen bidrage med X-kromosomet med ABCD1-mutationen, mens faderen vil bidrage med Y-kromosomet. Da de fleste mødre vil have en påvirket X-kromosom og et normalt X-kromosom, vil en dreng have en 50/50 chance for at arve ALD.
- Hvis parret har en pige, er det yderst sjældent, at moderen og faderen begge vil bidrage med ABCD1-mutationen. I de fleste tilfælde vil pigen have et normalt X-kromosom. I så fald kan sygdommen udvikle sig, men være langt mildere, da det normale X-kromosom vil dominere over X-kromosomet med den recessive ABCD1-mutation.
Årsager
En mutation af ABCD1 genet forårsager udtømning af et protein, som kroppen har brug for at nedbryde fedtmolekyler kendt som meget langkædede fedtsyrer (VLCFA). Den resulterende ophobning af VLCFA ser ud til at have en inflammatorisk virkning, der gradvist ødelægger myelinskeden af cellerne, som omfatter den hvide substans af hjernen. Det forringer også funktionen af binyrerne og testiklerne, der begge producerer hormoner.
Hvorfor disse celler er berørt og ikke andre er stadig uklart, da VLCFA koncentrationen vil være den samme gennem hele kroppen. Desuden svarer høje VLCFA-koncentrationer i blodet ikke nødvendigvis til ALD-symptomer. Faktisk vil nogle mennesker med høj koncentration have mildere symptomer, mens kvinder nogle gange vil have helt normale VLCFA-værdier i deres blod.
Generelt set vil 99 procent af mænd med ABCD1-mutationen have unormale VLCFA-koncentrationer.
Symptomer
Selvom et barn arver ABCD1-mutationen, kan de symptomer, han eller hun oplever, variere dramatisk. Til sidst kan der være mange forskellige variationer af mutationen (genotyper), som hver svarer til et andet udtryk for sygdommen (fænotype).
Mens videnskabsmænd endnu ikke fuldt ud forstår disse variationer, har de været i stand til at beskrive fænotyperne baseret på fælles karakteristika hos mænd og kvinder, specielt begyndelsens alder og det typiske forløb af sygdommen.
Males ALD-fenotyper
Omkring 35 procent af ALD-tilfælde udvikler sig før 11 år. Mens mænd i alderen 21 til 37 repræsenterer en endnu større gruppe (46 procent), vil sygdommens manifestationer ofte være mindre alvorlige og i nogle tilfælde må de aldrig gå videre end en visse stadier.
De fire mest almindelige mandlige fænotyper kan bredt beskrives som følger:
- Childhood cerebral ALD forekommer mellem 3 og 11 år og er forbundet med en nedgang i neurologisk funktion, der starter med følelsesmæssig ustabilitet, hyperaktivitet og forstyrrende adfærd og fører til anfald, spasticitet, inkontinens, tab af motoriske færdigheder, blindhed og eventuelt ikke-responsiv demens.
- Adolescent ALD forekommer mellem 11 og 21 med de samme symptomer som barndoms cerebral ALD, omend at udvikle sig langsommere.
- Adrenomyelonuropati (AMN) forekommer mellem 21 og 37 og karakteriseres af progressiv nervesmerter (neuropati), nedsat motor og sensorisk funktion og seksuel dysfunktion. Ca. 40 procent vil udvikle sig til cerebral ALD.
- Voksen ALD er en type, der alle kendetegnene for cerebral ALD, men uden de foregående AMN symptomer.
Så mange som 50 procent af drenge med ALD under 8 år vil ikke opleve sygdommens cerebrale form, men udvikle sig i stedet Addison's sygdom, en lidelse, hvor binyrerne ikke producerer nok hormoner til, at kroppen fungerer normalt. Også kendt som adrenal insufficiens, symptomer tendens til at være ikke-specifikke og omfatter træthed, kvalme, en mørkning af huden og svimmelhed ved stående.
Der er nogle personer med ABCD1-mutationen, der ikke udvikler nogen ALD symptomer overhovedet. Det er svært at sige, hvor mange der er givet, at ALD normalt kun diagnosticeres, hvis symptomer opstår. Det er kun hvis den nyfødte screening udføres, at et barn kan identificeres og spores (mere ved testning nedenfor).
Kvinde ALD symptomer
ALD symptomer hos kvinder har tendens til kun at udvikle sig i voksenalderen og vil være betydeligt mildere end mænd. Faktisk vil de fleste kvinder under 30 år være helt uden symptomer. Den eneste undtagelse er Addison's sygdom, som kan ramme nogen alder, men påvirker kun ca. 1 procent af kvinderne med ALD.
Det er normalt kun efter 40 år, at de karakteristiske symptomer først vises, som i vid udstrækning klassificeres af følgende fænotyper:
- Mild myelopati vil påvirke 50 procent af kvinder med ALD, hvilket forårsager unormale og sommetider ubehagelige fornemmelser i benene samt overdrevne reflekser.
- Moderat til svær myelopati, der påvirker 15 procent af kvinderne, er karakteriseret ved symptomer på mandlige AMN, omend mildere.
- Cerebral ALD påvirker kun omkring 2 procent af kvinderne med ALD.
Diagnose
ALD kan være svært at se, da sygdommen har så mange variationer og ofte forveksles med andre mere almindelige lidelser, især i de tidlige stadier. Dette omfatter opmærksomhedsunderskud / hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) og multipel sklerose (MS), en anden sygdom forårsaget af nervedemyelinering.
Hvis man mistanke om ALD, ville det første skridt være at måle koncentrationen af VLCFA i en blodprøve. Dette udføres med en test kendt som gaskromatografi-massespektrometri, som kan detektere og måle specifikke forbindelser baseret på deres lysabsorberende egenskaber. Hvis VLCFA værdier er høje, genetisk testning ville blive udført for at bekræfte tilstedeværelsen af ABDC1-mutationen.
Hvis der identificeres cerebrale symptomer, er en billeddannelsestest kendt som magnetisk resonans forestilling (MRI) kan bestilles. En MR, der bruger magnetfelter og radiobølger til at visualisere organer, er i stand til at måle små ændringer i hjernens hvide stof. Ændringerne, hvis nogen, kan måles ved et system kendt som Loes-scoren, som satser sværhedsgraden af hjerneabnormiteter på en skala fra 0 til 34. En hvilken som helst score over 14 betragtes som alvorlig.
ALD Screening
Genetisk testning kan også bruges til at screene gravide kvinder og nyfødte til ABCD1 mutationen. I øjeblikket omfatter Californien, Connecticut, Florida, Michigan, Minnesota, Nebraska, New Jersey, New York, Pennsylvania, Tennessee og Washington ALD i rutinepanelet for nyfødte screeningstest.
Udfordringen med screening er selvfølgelig, at tilstedeværelsen af ABCD1-mutationen ikke kan forudsige, hvor alvorlige symptomerne eventuelt kan være. På den anden side kan det være med til at sikre, at behandlingen leveres straks, hvis og når symptomerne udvikler sig.
Den genetiske test kan også anvendes til prækonception screening. I tilfælde af at en kvinde tester positivt for ABCD1-mutationen, hvilket betyder at en af hendes X-kromosomer bærer ABCD1-mutationen, vil parret have en 50 procent chance for at få et barn en eller anden form for ALD. Hvis moderen tester positivt, kan faderen også testes, men det er ekstremt usandsynligt, at han også ville bære ABCD1-mutationen, medmindre han har ALD og ikke er blevet diagnosticeret.
Behandling
Tidlig identifikation af ABCD1-mutationen er afgørende for at levere en effektiv behandling af ALD. Af de behandlinger, der aktuelt anvendes, er kun en blodstamcelletransplantation (også kendt som en hæmatopoietisk stamceltransplantation) i stand til at standse myelin-tabet centralt for udviklingen af cerebral ALD.
I mellemtiden kan hormonudskiftningsterapi bruges til at behandle Addison's sygdom. For sin del forbliver Lorenzo's olie, en kostindgriben, en meget kontroversiel behandling med lidt i vejen for kliniske beviser til støtte for dets anvendelse.
Stamcelletransplantation
En hæmatopoietisk stamceltransplantation (HSCT) er en kompleks proces, hvor et barn med ALD først vil blive udsat for højdosis kemoterapi og muligvis stråling for at svække immunsystemet, så det ikke afviser de donerede stamceller. Derefter vil stamme celler fra en matchet donor blive høstet fra enten knoglemarv eller cirkulerende blod og transfuseret til modtageren.
Da knoglemarv begynder at "adoptere" disse celler, vil det begynde at producere proteinerne, der er i stand til at opdele det akkumulerede VLCFA, normalt inden for måneder eller endda uger.
Mens HSCT har vist sig at forlænge livet og forhindre de mere ødelæggende aspekter af ALD, kan behandlingens effektivitet variere. Desuden er selve processen så krævende, at nogle børn, der er fjernet af deres immunforsvar, vil dø af infektion, inden fordelene ved behandling kan opnås. Det er derfor, at HSCT kun udføres, hvis symptomer på cerebral ALD udvikler sig, nemlig hos drenge eller mænd.
Den første succesfulde transplantation fandt sted i 1990, og der har mange andre siden. Drengene reagerer bedre end voksne og viser normalt en markant forbedring i deres Loes-score. Mens en transplantation ikke nødvendigvis forbedrer alle symptomer, ser det ud til at forhindre yderligere forværring af neurologisk eller psykiatrisk funktion, ifølge forskning fra University of Minnesota.
Den eneste ting, som HSCT ikke gendanner, er adrenal insufficiens.
Når det udføres hos mænd, synes HSCT at stoppe i stedet for at vende symptomer på ALD. Mens mental funktion normalt stabiliseres, har motorfunktionerne tendens til at forværres på trods af behandling. Desuden er risikoen for transplantatrelateret død ifølge en undersøgelse fra Hospital Necker-Enfants Malades i Paris høj. Af de 14 voksne mænd inkluderet i undersøgelsen, døde seks som et direkte resultat af en posttransplantationsinfektion.
Hormonudskiftningsterapi
Da adrenal insufficiens, a.s. Addison's sygdom, ikke kan reverseres med en stamcelle-transplantation, er hormonbehandlingsterapi (HRT) nødvendig for at erstatte hormoner, der ikke produceres af binyrerne. Afhængigt af sværhedsgraden af symptomer kan dette indebære:
- Orale kortikosteroidlægemidler som prednison eller Cortef (hydrocortison) taget en til tre gange dagligt
- Oral Florinef (fludrocortisonacetat) taget en eller to gange dagligt
Kortikosteroidinjektioner kan gives, hvis du ikke kan tolerere de orale versioner.Bivirkninger af HRT omfatter kvalme, hovedpine, søvnløshed, humørsvingninger, langsom sårheling, let blå mærkning, muskelsvaghed, menstruationsændringer, spasmer og udvikling af højt blodtryk, osteoporose eller glaukom.
Lorenzo's Oil
Lorenzo's olie var en behandling, der blev udviklet af Augusto og Michaela Odone i 1985 som en sidste kløftindsats for at helbrede deres søn, Lorenzo, som allerede havde oplevet alvorlige cerebrale symptomer på ALD. Behandlingen, der består af rapsfrøolie og olivenolie, blev oprindeligt antaget at standse og endog omvendt sygdomsforløbet.
Selvom Lorenzo's oliekande faktisk kan normalisere VLCFA-koncentrationer i blodet, har dets anvendelse ikke vist sig at nedsætte neurologisk forringelse eller forbedre binyrefunktionen. Dette tyder på, at VLCFA spiller en mindre rolle i sygdommens progression, når den er blevet etableret.
Derudover er der ingen tegn på, at Lorenzo's olie enten kan forebygge eller forsinke udviklingen af ALD hos mennesker med ABCD1-mutationen, som ikke har symptomer, og yderligere fremhæver, hvor meget vi stadig skal lære om sygdommen.