Ikke-BRCA-genmutationer, der fremmer brystkræftrisiko
Indholdsfortegnelse:
- Arvelig brystkræft
- Arvede vs Genmodificerede Genmutationer
- Hvordan hæver kræftrisiko for arvelige genmutationer?
- Gene Penetrance
- Epigenetik
- Ikke-BRCA-genmutationer
- Ikke-BRCA1 / BRCA2 familiel brystkræft
- Variabilitet inden for mutationer
- BRCA (En kort gennemgang for sammenligning)
- ATM-gen (ATM Serine / Threonin Kinase)
- PALB2
- CHEK2
- CDH1
- PTEN
- STK11
- TP53
- Lynch syndrom
- Andre mutationer
- Brystkræft og genetisk testning
- Støtte til arvelig brystkræft
- Et ord fra DipHealth
Ud over de ofte talte om BRCA genmutationer, er der et betydeligt antal Andet arvede genmutationer, der øger risikoen for udvikling af brystkræft.Faktisk antages det, at mutationer i over 72 gener bidrager til risiko, og antallet af ikke-BRCA genmutationer, der fremmer brystkræftrisiko, forventes at vokse, da vores viden om kræftets genetik stiger.
Foruden BRCA1- og BRCA2-genmutationer indbefatter nogle af disse mutationer i ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 og mere. Lad os se på, hvor vigtige disse ikke-BRCA1 / BRCA2-mutationer er i familiær brystkræft, og nogle af de kendetegn ved dem, der oftest findes.
Arvelig brystkræft
Det er i øjeblikket antaget, at 5 procent til 10 procent af brystkræft er genetiske eller familiære (selvom dette tal kan ændre sig, når vi lærer mere), men ikke alle disse kræftformer skyldes BRCA-mutationer.
Højst 29 procent (og sandsynligvis meget færre) arvelige brystkræftformer tester positive for BRCA1- eller BRCA2-genmutationer, og mange mennesker forfølger testning for de andre kendte genetiske forandringer.
Da videnskaben bag arvelig kræft er meget angstløs, ikke at tale om forvirrende og ufuldstændig, er det nyttigt at begynde med at tale om genmutationernes biologi, og hvordan disse ændringer i DNA spiller en rolle i udviklingen af kræft.
Arvede vs Genmodificerede Genmutationer
Når man taler om mutationer, er det vigtigt at skelne mellem arvelige og erhvervede genmutationer.
Erhvervede eller somatiske genmutationer har fået meget opmærksomhed i de senere år, da disse mutationer forårsager ændringer, som styrker væksten af kræft. Målrettede terapier, narkotika, der målretter specifikke veje i forbindelse med disse ændringer, har signifikant forbedret behandlingen af visse kræftformer som lungekræft.
Erhvervede mutationer er imidlertid ikke til stede fra fødslen, men er snarere dannet nogen tid efter fødslen i processen med at en celle bliver en cancercelle. Disse mutationer påvirker kun nogle celler i kroppen. De er ikke arvet fra en forælder, men snarere "erhvervet", da DNA'et i celler udsættes for skade fra miljøet eller som et resultat af kroppens normale metaboliske processer.
Arvelige eller kimlinjemutationer er derimod genetiske forandringer, som folk er født med, og som er afsendt fra en eller begge forældre. Disse mutationer påvirker alle kroppens celler. Det er disse arvelige mutationer (og andre genetiske ændringer), der kan øge chancen for, at en person vil udvikle kræft, og redegøre for det såkaldte arvelige eller familiære brystkræft.
Forståelse af en familiehistorie med brystkræftHvordan hæver kræftrisiko for arvelige genmutationer?
Mange undrer sig over, hvordan et unormalt gen eller kombinationer af gener kan føre til brystkræft, og en kort diskussion af biologien hjælper med at forstå mange af spørgsmålene, f.eks. Hvorfor ikke alle, der har disse mutationer, udvikler kræft.
Vores DNA er en blueprint eller kode, der bruges til fremstilling af proteiner. Når kortet eller koden er forkert (såsom "bogstaver" i et bestemt gen), giver det de forkerte retninger for syntetisering af et protein. Det unormale protein kan så ikke udføre sit sædvanlige arbejde. Ikke alle genmutationer øger risikoen for kræft, og faktisk gør de fleste ikke. Mutationer i gener, der er ansvarlige for vækst og opdeling af celler, eller "drivermutationer" er, hvad der driver væksten af kræft. Der er to hovedtyper af gener, der, når de muteres, kan føre til ukontrolleret vækst kendt som kræft: onkogener og tumor suppressor gener.
Flere af de gener, der er forbundet med en højere brystkræftrisiko, er tumor suppressor gener. Disse gener koder for proteiner, der fungerer til at reparere skade på DNA i celler (skade fra toksiner i miljøet eller de normale metaboliske processer i celler), tjener til at eliminere celler, som ikke kan repareres eller regulere væksten på andre måder. Generne BRCA1 og BRCA2 er tumor suppressor gener.
Mange af disse gener er autosomale recessive, hvilket betyder at hver person arverer en kopi af genet fra hver forælder, og begge kopier skal muteres for at øge kræftrisikoen. Det betyder simpelthen, at en kombination af genetiske og miljømæssige faktorer (en erhvervet mutation i det andet gen) skal virke sammen for at resultere i udvikling af kræft. Hertil kommer, at der normalt skal forekomme flere mutationer for en celle at blive en cancercelle.
Hvad det betyder at have en genetisk prædisposition til kræftGene Penetrance
Ikke alle genmutationer eller genetiske forandringer øger risikoen for brystkræft i samme grad, og dette er et vigtigt begreb for alle, der overvejer genetisk testning, især som mange mennesker har hørt om den meget høje risiko, som BRCA-mutationer giver. Gen penetrering er defineret som andelen af mennesker med en mutation, der vil opleve tilstanden (i dette tilfælde udvikle brystkræft).
For nogle mutationer er risikoen for brystkræft meget høj. For andre kan risikoen øges med kun en faktor på 1,5. Dette er vigtigt at forstå, når man taler om mulige forebyggende muligheder.
Epigenetik
Et andet vigtigt begreb, der er vigtigt for forståelsen af genetik og kræft, men for kompliceret til at udforske i detaljer her, er epigenetik. Vi har lært, at ændringer i DNA, der ikke indebærer ændringer i baseparerne (nukleotider) eller "bogstaverne", der koder for et protein, kan være lige så vigtige i udviklingen af kræft. Med andre ord, i stedet for strukturelle ændringer i DNA-rygraden, kan der være molekylære forandringer, der ændrer, hvordan meddelelsen læses eller udtrykkes.
Ikke-BRCA-genmutationer
BRCA genmutationer er den mest velkendte genetiske abnormitet forbundet med brystkræft, men det har været klart, at der er kvinder, der er prædisponerede for brystkræft baseret på deres familiehistorie, som tester negativ.
En 2017 undersøgelse viste, at BRCA mutationer tegnede sig for kun 9 procent til 29 procent af arvelige brystkræftformer. Selv når test blev udført for yderligere 20 til 40 kendte mutationer, testede kun 4 procent til 11 procent af kvinderne positivt. Med andre ord, 64 procent til 86 procent af kvinderne, der mistænkes for at have arvelig brystkræft, blev testet negativ for begge BRCA-mutationer og 20 til 40 andre.
Ikke-BRCA1 / BRCA2 familiel brystkræft
Vores viden om genmutationer, der øger risikoen for brystkræft, er stadig ufuldstændig, men vi ved nu, at der er mindst 72 genmutationer knyttet til arvelig brystkræft. Disse mutationer (og andre endnu uopdagede) antages at være ansvarlige for de 70 procent til 90 procent af arvelige brystkræftformer, som tester negativ for BRCA-genmutationer. Akronymet BRCAX er blevet dannet for at beskrive disse andre mutationer, der står for ikke-BRCA1 BRCA2-relateret familiær brystkræft.
72 genetiske mutationer forbundet med arvelig brystkræftDe genetiske abnormiteter nedenfor varierer i deres frekvens, mængden af forbundet risiko, typen af brystkræft de er forbundet med og andre kræftformer, der er forbundet med mutationerne.
De fleste af disse brystcancer er ens i karakteristika (såsom kræfttype, østrogenreceptorstatus og HER2-status) til ikke-arvelige eller sporadiske brystkræftformer, men der er undtagelser. For eksempel er nogle mutationer stærkere forbundet med triple negativ brystkræft, herunder mutationer i BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, og RAD51D.
Variabilitet inden for mutationer
Ikke alle mennesker, der har følgende genmutationer, er de samme. Generelt kan der være hundreder af måder, hvor disse gener er muteret. I nogle tilfælde producerer genet proteiner, der undertrykker tumorvækst, men proteinerne vil ikke fungere såvel som det normale protein. Med andre mutationer kan proteinet ikke produceres overhovedet.
BRCA (En kort gennemgang for sammenligning)
BRCA 1-genmutationer og BRCA2-genmutationer er begge forbundet med en øget risiko for udvikling af brystcancer samt nogle andre kræftformer, selvom de to er forskellige i den risiko.
I gennemsnit vil 72 procent af kvinder, der har BRCA1-mutationer og 69 procent, som har muteret BRCA2-gener, udvikle brystkræft i alderen 80 år.
Derudover kan brystkræftene, der er forbundet med disse mutationer, afvige. Brystkræft hos kvinder, der har BRCA1-mutationer, er mere tilbøjelige til at være triple negative. Omkring 75 procent er østrogenreceptor-negativ, og de er også mindre tilbøjelige til at være HER2-positive. De er også mere tilbøjelige til at have en højere tumorklasse. Brystkræft hos kvinder med BRCA2-mutationer svarer derimod til kræft hos kvinder, der ikke er BRCA-genmutationsbærere.
ATM-gen (ATM Serine / Threonin Kinase)
ATM-genet koder for proteiner, der hjælper med at styre væksten af celler. De hjælper også med reparation af beskadigede celler (celler, der har vedvarende DNA-beskadigelse fra toksiner) ved at aktivere enzymer, der reparerer denne skade.
De, der har to kopier af det muterede gen, har et usædvanligt autosomalt recessivt syndrom kendt som ataxi-telangiektasi. Med ataxi-telangiectasi øger de defekte proteiner ikke kun risikoen for kræft, men resulterer i, at nogle celler i hjernen dør af for tidligt, hvilket resulterer i en progressiv neurodegenerativ lidelse.
Mennesker, der kun har en muteret kopi af genet (ca. 1 procent af befolkningen) har en 20 procent til 60 procent levetidsrisiko for at udvikle brystkræft.
Personer, der har denne mutation, menes at være prædisponerede for brystkræft i en tidlig alder, samt at udvikle bilateral brystkræft.
Brystkræft screening med bryst MR er anbefalet fra og med 40 år, og kvinder vil måske overveje forebyggende mastektomi. Folk med et muteret ATM-gen synes også at være prædisponerede for skjoldbruskkirtlen og bugspytkirtlen og er mere følsomme for stråling.
PALB2
Mutationer i PALB2-genet er også en vigtig årsag til arvelig brystkræft. Genet PALB2 koder for et protein, der virker i forbindelse med BRCA2-proteinet til reparation af beskadiget DNA i celler. Samlet set er livstidsrisikoen for brystkræft med en PALB2-mutation så høj som 58 procent, selv om dette kan variere efter alder. Risikoen er 8 gange til 9 gange gennemsnit for kvinder under 40 år, men ca. 5 gange gennemsnit for kvinder over 60 år.
Blandt dem, der bærer en kopi af genet, udvikler 14 procent brystkræft i alderen 50 og 35 procent efter 70 år (mindre end med BRCA mutationer).
Folk, der har en PALB2-mutation og udvikler brystkræft, kan have en højere risiko for at dø af sygdommen.
Mennesker, der arver 2 kopier af det muterede PALB2-gen, har en type Fanconi-anæmi karakteriseret ved meget lave tællinger af røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader.
CHEK2
CHEK2 genet koder for et protein, der aktiveres, når der opstår skade på DNA. Det aktiverer også andre gener involveret i celle reparation.
Livstidsrisikoen for bærere af CHEK2 trunkerende mutationer er 20 procent for en kvinde uden berørt relativ, 28 procent for en kvinde med en anden grad relativ påvirket, 34 procent for en kvinde med en første graders relative påvirket og 44 procent for en kvinde med både en første og en anden grad berørt.
For både mænd og kvinder øger genet også risikoen for tyktarmskræft og ikke-Hodgkins lymfom.
CDH1
Mutationer i CDH1 forårsager en tilstand kendt som arvelig gastrisk cancer syndrom.
Folk, der arverer dette gen, har en livstidsrisiko på op til 80 procent til udvikling af mavekræft og op til 52 procent til udvikling af lobulær brystkræft.
Genet koder for et protein (epithelial cadherin), der hjælper cellerne til at holde sig til hinanden (en af forskellene mellem kræftceller og normale celler er, at kræftceller mangler disse vedhæftningskemikalier, der får dem til at holde fast). Cancers hos mennesker, der arver denne mutation, er mere tilbøjelige til at metastasere.
PTEN
Mutationer i PTEN genet er en af de mere almindelige tumor suppressor gen mutationer. Genet koder for proteiner, der regulerer cellernes vækst, og hjælper også cellerne sammen.
Mutationer i genet synes at øge risikoen for, at kræftceller bryder ud fra en tumor og metastasering. PTEN er forbundet med et syndrom kaldet PTEN hamartom tumorsyndrom såvel som Cowden syndrom.
Kvinder, der bærer en PTEN-mutation, har en livstidsrisiko for at udvikle brystkræft op til 85 procent og har også en øget risiko for godartede brystforandringer, såsom fibrocystisk sygdom, adenose og intraduktal papillomatose.
Mutationerne er også forbundet med en øget risiko for livmodercancer (og godartede livmoderfibroider), skjoldbruskkræftcancer, tyktarmskræft, melanom og prostatacancer.
Ikke-kræftrelaterede symptomer omfatter stor hovedstørrelse (makrocephaly) og tendensen til at danne godartede tumorer kendt som hamartomer.
STK11
Mutationer i STK11 er forbundet med en genetisk tilstand kendt som Peutz-Jegher syndrom. STK11 er et tumor suppressor gen involveret i cellevækst.
Ud over en øget risiko for brystkræft (med en livstidsrisiko på op til 50 procent), har syndromet en øget risiko for mange kræftformer, hvoraf nogle omfatter tyktarmskræft, kræft i bugspytkirtlen, mavekræft, æggestokkens kræft, lungekræft, livmoderkræft og meget mere.
Ikke-kræftrelaterede tilstande, der er forbundet med mutationen, indbefatter ikke-kræftpolyper i fordøjelseskanalen og urinsystemet, freckling på ansigtet og indersiden af munden og meget mere. Brystkræft screening anbefales ofte til kvinder, der begynder i deres 20'ere, og ofte med MR med eller uden mammografi.
TP53
TP53-genet koder for proteiner, der hæmmer væksten af abnormale celler.
Disse mutationer er ekstremt almindelige i kræft, med erhvervet mutationer i p53 genet findes i omkring 50 procent af kræftformer.
Arvelige mutationer er mindre almindelige og forbundet med tilstande kendt som Li-Fraumeni syndrom eller Li-Fraumeni-lignende syndrom (der har en lavere kræftrisiko). De fleste mennesker, der arver mutationen, udvikler kræft i en alder af 60 år og ud over brystkræft er tilbøjelige til at udvikle knoglekræft, binyrens cancer, kræft i bugspytkirtlen, tyktarmskræft, levercancer, hjernetumorer, leukæmi og meget mere. Det er ikke ualmindeligt for mennesker med mutationen at udvikle mere end en primær kræft.
Arvelige mutationer i p53-genet antages at tegne sig for omkring 1 procent af tilfælde af arvelig brystkræft. Brystkræft forbundet med mutationen er ofte HER2-positiv og har en høj tumorklasse.
Lynch syndrom
Lynch syndrom eller arvelig non-polyposis colorectal cancer er forbundet med mutationer i flere forskellige gener, herunder PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 og EPCAM.
PMS2 har især været forbundet med dobbelt risiko for brystkræft. Genet fungerer som et tumor suppressor gen, der koder for et protein, der reparerer beskadiget DNA.
Ud over brystkræft har disse mutationer en høj risiko for kræft i tykktarmen, ovarie, livmoder, mave, lever, galdeblære, tyndtarm, nyre og hjerne.
Andre mutationer
Der er flere andre genmutationer forbundet med en øget risiko for at udvikle brystkræft, og det forventes, at flere vil blive opdaget i den nærmeste fremtid. Nogle af disse omfatter:
- BRIP1
- BARD1
- MRE11A
- NBN
- RAD50
- RAD51C
- SEC23B
- BLM
- MUTYH
Brystkræft og genetisk testning
På nuværende tidspunkt er test tilgængelig for BRCA-genmutationer såvel som mutationer ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B og TP53, hvor dette område forventes at udvide dramatisk i den nærmeste fremtid.
At have disse test tilgængelige, rejser imidlertid mange spørgsmål. For eksempel, hvem kan have arvelig brystkræft, og hvem skal testes? Hvad skal du gøre, hvis du tester positivt for et af disse gener?
Ideelt set bør enhver test foretages kun med vejledning og hjælp fra en genetisk rådgiver. Der er to grunde til dette.
Den ene er, at det kan være ødelæggende at lære, at du bærer en mutation, der kan øge din risiko, og vejledningen til en person, der er opmærksom på den anbefalede styring og screening, er uvurderlig.
Som nævnt tidligere giver nogle mutationer en høj risiko og andre en meget lavere risiko. Nogle mutationer kan være mere bekymrede tidligere i livet (siger i din 20'erne), mens andre måske ikke kræver tidlig screening. En genetisk rådgiver kan hjælpe dig med at lære om, hvad der for øjeblikket anbefales med hensyn til screening for din specifikke mutation, mens du tager hensyn til eventuelle andre risikofaktorer, du måtte have.
Den anden grund til genetisk rådgivning er så vigtigt, at du kan have en betydelig risiko for at udvikle brystkræft, selvom dine test er negative. Der er meget endnu at lære, og en genetisk rådgiver kan hjælpe dig med at se på din familiehistorie for at se, om du kan bære en høj risiko på trods af negative test og planlægge screening i overensstemmelse hermed.
Genetisk test for brystkræftStøtte til arvelig brystkræft
Ligesom personer, der har fået diagnosen brystkræft, har brug for støtte, skal de, der bærer gener, der øger risikoen, have brug for støtte. Heldigvis er der organisationer, der fokuserer specifikt på at støtte mennesker i denne situation.
En organisation, FORCE, som er et akronym for Facing Our Risk of Cancer Empowered, tilbyder en hjælpelinje, opslagstavle og information til dem, der står over for arvelig kræft.
Andre organisationer og støttemiljøer er tilgængelige for at hjælpe folk med at klare afgørelserne vedrørende en diagnose af arvelig brystkræft.
Begrebet "previvor" blev dannet af FORCE for at beskrive folk, der overlever en forudsætning for brystkræft. Hvis dette er den situation, du står over for, er du ikke alene, og ved at bruge hashtag #previvor kan du finde mange andre på Twitter og andre sociale medier.
Et ord fra DipHealth
Det kan være overvældende at lære om de mange forskellige genmutationer, der øger brystkræftrisikoen ud over BRCA-mutationer, men disse "andre" mutationer er af væsentlig betydning, idet man ved, at BRCA-mutationer tegner sig for en relativ minoritet af familiære brystkræftformer. Samtidig er videnskaben, der kigger på arvelig brystkræft, stadig i sin barndom, og der er meget at lære. Hvis du er bekymret, kan du have en mutation eller har lært, at du gør det, det er nyttigt at lære så meget som du kan. Arvelige kræftorganisationer som FORCE kan ikke kun give dig yderligere information, men kan hjælpe dig med at forbinde med andre, der står over for en rejse med lignende spørgsmål og bekymringer.
Linket mellem alkohol og brystkræftrisiko
Giver alkohol risiko for at udvikle brystkræft? Lær hvor meget det tager, hvor meget der er sikkert, og hvorfor forholdene er vigtige for dit helbred.
Graviditet, amning og brystkræftrisiko
Hvordan påvirker graviditet og amning risikoen for brystkræft? Generelt reducerer de risikoen for brystkræft senere i livet, men med nogle advarsler.
Reducer post-overgangsalderen Brystkræftrisiko med at gå
Walking fire timer om ugen kan reducere din risiko for postmenopausal brystkræft, samt hjælpe overlevende med at reducere risikoen for gentagelse og dødelighed.